À partir des années 1990, la coopération transfrontalière a connu un développement important au niveau des frontières intérieures de l'UE en général et dans la Grande Région en particulier. Le programme de soutien européen Interreg, créé en 1991 et grâce auquel le nombre de projets transfrontaliers s'est démultiplié et les processus de développement nécessaires au niveau des structures de coopération se sont opérés, donna une impulsion décisive.

Partenaires de l'exécutif
Dans la coopération en termes de politique régionale, des profondes se sont opérées dans les années 1990 et après. La création du Sommet de la Grande Région en tant qu'entité décisionnaire en matière de politique pour la coopération institutionnelle doit être mise en avant.

Sommet de la Grande Région (1995)
Le Sommet de la Grande Région forme l'organe politique central de la coopération transfrontalière et est unique en Europe de par son monnayage. Il rassemble régulièrement les plus importants représentants politiques de la région, parmi lesquels se trouve notamment le Premier ministre luxembourgeois.

Le premier Sommet, qui s'est déroulé en 1995, a été suggéré par le gouvernement luxembourgeois et le gouvernement du land de Sarre et résulte du fait que la Commission régionale SaarLorLux - Trèves/Palatinat occidental, faute d'une entité décisionnaire appropriée,  manquait de soutien politique dans les régions (Moll/Niedermeyer 2008: 346).

C’est ainsi qu'aujourd'hui encore, le Sommet représente la plus haute entité de coordination en matière de politique régionale et prend des décisions en terme de soutien qui sont préparées et mises en application par la Commission régionale SaarLorLux - Trèves/Palatinat occidental et d'autres associations. Malgré l'absence de base légale, il est intéressant de noter que les décisions, qui sont actées à l'occasion des rencontres au sommet dans une déclaration commune, sont adaptées et mise en application par les régions.

La présidence du Sommet tourne entre les partenaires tous les 24 mois et le thème principal change. C'est ce qu'annonce le slogan de la présidence actuelle du Sommet qui a placé son mandat sous le signe de la mobilité en Grande Région.

Un certain nombre des réseaux de coopération dans la Grande Région joue un rôle essentiel dans la mise en application des décisions du Sommet et assistent les comités directeurs interrégionaux en tant que consultant. On trouve notamment parmi eux le Comité économique et social de la Grande Région ou  l'Observatoire interrégional du marché de l'emploi, qui informent régulièrement le Sommet sur les développements économiques en Grande Région et émettent des recommandations d'action en matière de politique.

Vision d'avenir 2020 (2003)
Parmi les nombreuses décisions et initiatives émanant de ces sommets, la « Vision d'avenir 2020 » proposée en 2003 est particulièrement intéressante, qui propose contribution substantielle pour la coordination stratégique de la coopération en matière de politique régionale.

Il représente un concept de développement global, qui détermine les thèmes et les structures de la coopération en matière de politique régionale ambitionnée et tournée vers l'avenir.

L'élaboration générale de « Vision d'avenir 2020 » s'appuie sur la considération que les projets et les coopérations transfrontaliers, notamment depuis les années 1990, se sont multipliés, mais qu'il manque une ligne directrice globale (Moll/Niedermeyer 2008).

Ainsi, des visions globales ont été définies dans des documents stratégiques pour huit domaines politiques : la culture, la formation, les établissements d'enseignement supérieur et la recherche, l'économie et l'emploi, les réseaux sociaux, l'environnement et le développement spatial ainsi que l'architecture institutionnelle de la Grande Région (7^e sommet de la Grande Région 2003).

Secrétariat commun du Sommet (2011)
À l'avenir, la coopération en matière de politique régionale doit, dans le cadre des Sommets de la Grande Région, être coordonnée par un secrétariat commun et être consolidée comme le GECT. Au niveau des décisions politiques correspondantes, cela signifie :

« Lors du 11^e Sommet il a été décidé […] de créer une structure, dont l'objectif est de simplifier les actions techniques et structurelles et d'augmenter la qualité du travail. […] Les participants au sommet sont convaincus, que l'instrument de travail adapté […] repose dans la mise en place d'un groupement européen de coopération territoriale (GECT) en tant qu'organe d'administration de l'ensemble des objectifs du sommet des chefs de l'exécutif de la Grande Région ». (Le Gouvernement du Grand-duché du Luxembourg  2009: 5).

C'est ainsi que le 11^e Sommet de la Grande Région (2008-2009) a mandaté la présidence suivante (2009-2010) avec la préparation de cette structure qui doit être créée lors du Sommet qui se déroulera en 2011 sous la présidence de la Lorraine (2011-2013). À l'occasion du 12^e Sommet de la Grande Région qui s'est déroulé le 24 janvier 2011, les chefs de l'exécutif ont confirmé la création d'un secrétariat commun : « Les participants au sommet [...] souhaitent la mise en place immédiate de cette structure commune » (présidence du 12e Sommet 2011 : 4f.).

Nouvelle version de l'échange de notes (2005)
La coopération et les travaux de la Commission régionale franco-germano-luxembourgeoise et de la Commission régionale SaarLorLux - Trèves/Palatinat occidental ont été inscrits dans l'échange de notes de 1980.

Vingt-cinq années après, le cadre légal de la coopération a été modifié par les ministères des Affaires étrangères concernés. Ainsi, l'échange de notes élargi du 23 mai 2005 est valide depuis le 11 janvier 2008, la Lorraine n'étant alors plus uniquement représentée à la Commission régionale par le préfet de l'administration centrale mais maintenant également par le Conseil régional de la Lorraine et par les conseils municipaux et par les conseillers régionaux des Département de la Moselle et de la Meurthe-et-Moselle.

De plus, la coopération en termes de politique régionale est élargie à la Wallonie et ses Communauté germanophone et francophone de Belgique. De plus, les gouvernements concernés ont fixé, dans un échange de notes élargi, la répartition des tâches entre le Sommet de la Grande Région en tant qu'entité décisionnaire et la Commission régionale SaarLorLux - Trèves/Palatinat occidental - Wallonie en tant qu'entité de mise en œuvre.

Partenaires économiques et sociaux
En plus des modifications dans la coopération en matière de politique régionale, les structures de la coopération se différencient également des partenaires économiques et sociaux à partir des années 1990.

Groupe de travail des Chambres de Commerce et d'Industrie (1990)
Le groupe de travail des Chambres de Commerce et d'Industrie du Luxembourg, de la Sarre, de Trèves et du département de la Moselle a été créé le 20 décembre 1990 en tant qu'association volontaire sans fondement juridique. Les Chambres de Commerce et d'Industrie du Palatinat occidental et du département de la Meurthe-et-Moselle l'ont rejoint deux ans plus tard.

Le groupe de travail coordonne les échanges d'expérience et la coopération entre les Chambres et les projets subventionnés de la coopération économique transfrontalière. La gestion des commissions interrégionales, dont les travaux et la structure sont fixés dans un accord, change tous les deux ans.

Comité économique et social de la Grande Région (1997)
Le Comité économique et social de la Grande Région a été créé le 4 février 1997 sur proposition du Sommet et donne des conseils sur les questions économiques et sociales.

Dans cette commission unique à l'échelle européenne dans les régions frontalières, des représentants des salariés et du patronat se réunissent et développent des propositions et des analyses en matière de questions socio-économiques dans l'espace de coopération. Le Comité économique et social de la Grande Région compte six membres par région, parmi lesquels se trouvent deux représentants patronaux et deux représentants syndicaux ainsi que deux autres membres.

La présidence du Comité économique et social tourne entre les régions de la même façon que la présidence du Sommet et détient des groupes de travail qui proposent les principaux axes de travail et se charge de la mise en application de ses décisions. Pendant un mandat, les membres du comité se rassemblent au moins deux fois par an lors d'une assemblée plénière.

Partenaires des communes et des collectivités locales
Les relations de coopération entre les partenaires des communes et les collectivités locales se sont sensiblement intensifiées à partir des années 1990 et ont été de plus en plus institutionnalisées après le changement de millénaire.

EuRégio SaarLorLux+ (1995)
Déjà en 1988, un groupe de travail transfrontalier des collectivités territoriales communales portant le nom de Comregio s'était constitué. Les villes et collectivités locales de la Grande Région impliquées dans la coopération sans cadre légal ont fondé le 15 février 1995 une association portant le nom EuRegio SaarLorLuxRhin, qui existe encore aujourd'hui.

En tant que fédération centrale communale avec son siège au Luxembourg, elle défend les intérêts communaux d'environ 40 villes et communes de Sarre, Rhénanie-Palatinat, Luxembourg et Lorraine contre les autres associations transfrontalières et les autorités régionales et nationales. L'association fait office de point de contact et d'information et organise des manifestations et des projets pour les communes de la Grande Région. De plus, Eurégio SaarLorLuxRhin participe aux groupes de travail « Aménagement du territoire » et « Transports »  de la Commission régionale SaarLorLux/Trèves-Palatinat occidental-Wallonie. À l'occasion de l'assemblée générale de 2005, l'association intercommunale s'est rebaptisée EuRegio SaarLorLux+.

Zukunft SaarMoselle Avenir (1997) / Eurodistrict SaarMoselle (2004)
L'association Zukunft SaarMoselle Avenir a été créée en 1997 et 26 communes et communautés de communes de l'espace Sarrebruck-Moselle-Est y appartiennent. L'objectif de l'association, dont le siège est à Sarreguemines et le bureau de la coopération à Sarrebruck, est le financement de la coopération transfrontalière au niveau communal entre la Sarre et le département de la Moselle.

Le 5 mai 2004, l'association est transformée en Eurodistrict Saar-Moselle-Est, ce en quoi l'instrument de l'Eurodistrict, qui avait été créé à l'occasion du quarantième anniversaire du traité de l'Élysée du Sommet franco-allemand, a été transformé dans la Grande Région. Il doit motiver les agglomérations transfrontalières le long de la frontière franco-allemande à copier les domaines stratégiques d'intérêt commun. La coopération des partenaires communaux se déroule dans le cadre d'un GECT depuis le 6 mai 2010.

QuattroPole (2000)
QuattroPole est un réseau de villes transfrontalier fondé en 2000 entre les villes de Luxembourg, Metz, Sarrebruck et Trèves. Dans le cadre de la coopération, un meilleur marketing local et un meilleur développement structurel et économique sont les principaux objectifs à atteindre.

QuattroPole relève d'un comité de direction politique composé des maires des quatre villes. Un comité de coordination encadre les tâches quotidiennes et la mise en œuvre des projets. La structure organisationnelle est complétée par des bureaux de contact dans les villes partenaires et des groupes de travail sur les thèmes de l'administration, la citoyenneté, l'activité économique et l'espace.