Après que les premières lignes belges ont vu le jour en Flandre, la voie ferrée atteint en 1838 avec la ligne Mechelen-Louvain-Tienen-Ans également la Wallonie et donc la Grande Région d’aujourd’hui. Les choses se sont alors accélérées : en 1841, la ligne desservait Bruxelles via Tubize (1840) et Jurbise Mons, en 1842 Liège et Tournai, en 1843 Charleroi et Namur et en 1849 La Louvière.

L’industrialisation fulgurante de la Belgique en raison des gisements de minerai et de charbon a mené à un développement rapide du réseau ferroviaire qui a été soutenu par l’État. Favorisé par une densité de population élevée, l’un des réseaux ferroviaires les plus denses du monde a vu le jour, dont le développement précoce a également motivé la construction de chemins de fer à l’ouest de l’Allemagne et au nord de la France.

Sur le côté allemand de la Grande Région, le premier tronçon de la ligne de Spire entre Spire et Schifferstadt a été mis en service en 1847, ainsi que le premier tronçon de la Pfälzischen Ludwigsbahn de Ludwigshafen d’aujourd’hui à Neustadt an der Weinstraße, l’année d’après un autre tronçon entre Homburg/Saar et Frankenstein.

En 1849, la liaison de la Ludwigsbahn entre le dépôt de charbon près du Rhin et les mines de charbon dans la Sarre dans la région de Bexbach a vu le jour, en 1850 elle intégra Neunkirchen. En 1852, la ligne à travers la vallée de Sulzbach vers Sarrebruck et vers la frontière française près de Forbach a été ouverte, de sorte que désormais, les mines de charbon de Sulzbach et de Dudweiler étaient desservies.

Depuis 1853, la Hessische Landesbahn Mainz dessert Ludwigshafen, en 1855 la Pfälzische Maximiliansbahn relie Neustadt an der Weinstraße avec Wissembourg en Alsace. À partir de 1856, les premiers tronçons de la ligne du Rhin gauche et droite au nord de Mayence ont été mis en service.

En 1858, la Saarstrecke, de Sarrebruck à Merzig, a été mise en service, deux ans plus tard, la liaison vers Trèves-Ouest sur la rive gauche de la Moselle a été établie. En 1861, une bifurcation de Konz jusqu’à la frontière luxembourgeoise près de Wasserbillig a été réalisée.

En Lorraine, la Compagnie du chemin de fer de Paris à Strasbourg (à partir de 1853 Compagnie des chemins de fer de l’Est) inaugura en 1850 la première ligne ferroviaire reliant Nancy à Metz. En 1852, la ligne de l’est, de Metz via Forbach jusqu‘à Sarrebruck, assurait la liaison entre le réseau allemand et le réseau français.

En 1852 a été également mise en service la ligne Paris-Nancy-Strasbourg, qui traverse la Lorraine au centre de l’ouest vers l’est. En 1854, la ligne Metz-Thionville, le long de la Moselle, a été ouverte.
Au Luxembourg, les premiers tronçons de la Wilhelmsbahn de la capitale vers la frontière française en direction de Thionville et vers la frontière belge jusqu’à Arlon n’ont été mis en service qu’en 1859. Un an plus tard, les voies d’évitement Bettembourg-Esch/Alzette et Nörtzingen-Rümelingen/Öttingen vers les mines de minerai dans la Minette ont été mises en service.

La ligne vers Wasserbillig près de la frontière allemande en direction de Trèves a été inaugurée en 1861. La ligne du nord, via Diekirch et Ulflingen, près de la frontière belge, vers Spa et Liège a été mise en ligne en 1867.