Nachdem die ersten belgischen Strecken in Flandern entstanden waren, erreichte die Bahn 1838 mit der Strecke Mechelen-Leuven-Tienen-Ans auch Wallonien und damit die heutige Großregion. Danach ging es Schlag auf Schlag: 1841 erreichte die Strecke von Brüssel über Tubize (1840) und Jurbise Mons, 1842 waren Liège und Tournai angebunden, 1843 Charleroi und Namur, 1849 La Louvière.

Die rasche Industrialisierung Belgiens auf der Basis der reichen Kohle- und Eisenerzvorkommen führte zu einem raschen Ausbau des Bahnnetzes, der durch staatliche Förderung unterstützt wurde. Begünstigt durch die hohe Bevölkerungsdichte entstand eines der dichtesten Eisenbahnnetze weltweit, dessen früher Ausbau auch den Bahnbau in Westdeutschland und Nordfrankreich motivierte.

Auf der deutschen Seite der Großregion wurde 1847 der erste Teil der Speyerer Linie zwischen Speyer und Schifferstadt eröffnet, ebenfalls der erste Abschnitt der Pfälzischen Ludwigsbahn vom späteren Ludwigshafen nach Neustadt an der Weinstraße, im folgenden Jahr ein weiterer Abschnitt zwischen Homburg/Saar und Frankenstein.

1849 stand die Verbindung der Ludwigsbahn zwischen der Kohlenablage am Rhein und den Saarkohlengruben im Bexbacher Raum, 1850 war Neunkirchen erreicht. 1852 eröffnete die Strecke durch das Sulzbachtal nach Saarbrücken und weiter an die französische Grenze bei Forbach, womit nun auch die Kohlengruben bei Sulzbach und Dudweiler angeschlossen waren.

Seit 1853 verband die Hessische Landesbahn Mainz und Ludwigshafen, 1855 die Pfälzische Maximiliansbahn Neustadt an der Weinstraße mit dem elsässischen Wissembourg. Ab 1856 wurden die ersten Abschnitte der Linken und der Rechten Rheinstrecke nördlich von Mainz in Betrieb genommen.

1858 wurde die Saarstrecke von Saarbrücken bis Merzig eröffnet, zwei Jahre später war die Verbindung nach Trier-West auf dem linken Moselufer hergestellt. 1861 wurde ein Abzweig von Konz bis zur luxemburgischen Grenze bei Wasserbillig fertiggestellt.

In Lothringen eröffnete die Compagnie du chemin de fer de Paris à Strasbourg (ab 1853 Compagnie des chemins de fer de l’Est) 1850 die erste Bahnlinie, die Nancy und Metz verband. 1852 war mit der Ostbahnstrecke von Metz über Forbach nach Saarbrücken die Verbindung zwischen dem deutschen und dem französischen Netz geschaffen.

Ebenfalls 1852 wurde die Strecke Paris-Nancy-Strasbourg in Betrieb genommen, die Lothringen etwa mittig von West nach Ost durchquert. 1854 wurde die Strecke Metz-Thionville entlang der Mosel eröffnet.

In Luxemburg wurden die ersten Strecken der Wilhelmsbahn von der Hauptstadt bis zur französischen Grenze in Richtung Thionville und zur belgischen Grenze nach Arlon erst 1859 eröffnet. Ein Jahr darauf wurden die Anschlussbahnen Bettembourg-Esch/Alzette und Nörtzingen-Rümelingen/Öttingen zu den Eisenerzgruben im Minett in Betrieb genommen.

Die Strecke nach Wasserbillig an der deutschen Grenze in Richtung Trier wurde 1861 eröffnet. Die Nordlinie über Diekirch und Ulflingen an die belgische Grenze nach Spa und Liège ging 1867 in Betrieb.